中科普瑞昇 Ba/F3-RET 细胞株

针对RET抑制剂药物开发需求，中科普瑞昇构建系列Ba/F3-RET工程细胞株，包括最新发现的RET-G810R/S/C等耐药突变，用于针对RET靶点的化合物筛选评价及动物药效评价，欢迎垂询。

细胞株列表如下：

01 RET相关信号通路

RET(rearranged during transfection)是一个原癌基因，位于10号染色体长臂，编码一种受体酪氨酸激酶(RTK)。通常，胶质细胞源性神经营养因子(Glial cell-line derived neurotrophic factor, GDNF)首先与GFRα1结合形成GDNF-GFRα1复合物，该复合物再与RET结合形成三聚体复合物，导致RET的二聚化，进一步引起酪氨酸残基自磷酸化，从而激活下游信号通路。RET下游相关信号通路主要包括RAS-MAPK和PI3K–AKT等。

02 RET靶点与相关癌症

RET基因异常活化主要包括基因融合、点突变、过表达三种机制，可导致多种癌症。RET基因点突变在甲状腺髓样癌(MTC)中的发生率约为60%-90%，其中最常见的突变位点是M918T。RET基因融合在甲状腺乳头状癌(PTC)中发生率为10%-20%;在非小细胞肺腺癌患者中的发生率约为1-2%，其中以KIF5B-RET最为多见。

03 RET 抑制剂研发现状

目前对于RET基因改变类肿瘤的治疗方案主要是使用多靶点激酶抑制剂类药物，比如卡博替尼、凡德他尼，这些药物不仅抑制RET蛋白，同时会抑制VEGFR、EGFR等其他蛋白。2020年5月8日，FDA加速批准了全球首个高选择性RET激酶抑制剂LOXO-292 (selpercatinib ，礼来)，和其他靶向药一样，LOXO-292也会耐药。临床前研究显示，RET融合NSCLC患者使用LOXO-292治疗后，可产生G810R/S/C溶剂前沿突变，导致LOXO-292耐药。

由Turning Point Therapeutics公司开发的小分子制剂TPX-0046的临床前研究结果显示其对RET-G810R/S突变较为敏感，已开展一期临床实验，另一款开发速度较快的RET抑制剂BLU-667 (pralsetinib ，Blueprint公司)已向FDA提交了上市申请。

04 部分细胞验证数据

1)Ba/F3-KIF5B-RET验证数据

2)Ba/F3-KIF5B-RET-V804M验证数据

3)Ba/F3-KIF5B-RET-V804L验证数据

4)Ba/F3-KIF5B-RET-G810R验证数据

5)Ba/F3-KIF5B-RET-G810S验证数据

6)Ba/F3-KIF5B-RET-G810C验证数据

图片来源及参考文献：

【1】Advances in Targeting RET-Dependent Cancers. Cancer Discov. ,2020,10:498–505.

【2】RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance to Selective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies. J.Thorac. Oncol.;2020, 15:541-549.