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中科普瑞昇构建系列Ba/F3-RET工程细胞株助力RET抑制剂研发

中科普瑞昇构建系列Ba/F3-RET工程细胞株助力RET抑制剂研发

  • 分类:文献资讯
  • 作者:
  • 来源:
  • 发布时间:2020-05-21
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【概要描述】针对RET抑制剂药物开发需求,中科普瑞昇构建系列Ba/F3-RET工程细胞株,包括最新发现的RET-G810R/S/C等耐药突变,用于针对RET靶点的化合物筛选评价及动物药效评价,欢迎垂询。

中科普瑞昇构建系列Ba/F3-RET工程细胞株助力RET抑制剂研发

【概要描述】针对RET抑制剂药物开发需求,中科普瑞昇构建系列Ba/F3-RET工程细胞株,包括最新发现的RET-G810R/S/C等耐药突变,用于针对RET靶点的化合物筛选评价及动物药效评价,欢迎垂询。

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中科普瑞昇 Ba/F3-RET 细胞株

 

针对RET抑制剂药物开发需求,中科普瑞昇构建系列Ba/F3-RET工程细胞株,包括最新发现的RET-G810R/S/C等耐药突变,用于针对RET靶点的化合物筛选评价及动物药效评价,欢迎垂询。

细胞株列表如下:

A

 

01 RET相关信号通路

RET(rearranged during transfection)是一个原癌基因,位于10号染色体长臂,编码一种受体酪氨酸激酶(RTK)。通常,胶质细胞源性神经营养因子(Glial cell-line derived neurotrophic factor, GDNF)首先与GFRα1结合形成GDNF-GFRα1复合物,该复合物再与RET结合形成三聚体复合物,导致RET的二聚化,进一步引起酪氨酸残基自磷酸化,从而激活下游信号通路。RET下游相关信号通路主要包括RAS-MAPK和PI3K–AKT等。

 

A

 

02 RET靶点与相关癌症

RET基因异常活化主要包括基因融合、点突变、过表达三种机制,可导致多种癌症。RET基因点突变在甲状腺髓样癌(MTC)中的发生率约为60%-90%,其中最常见的突变位点是M918T。RET基因融合在甲状腺乳头状癌(PTC)中发生率为10%-20%;在非小细胞肺腺癌患者中的发生率约为1-2%,其中以KIF5B-RET最为多见。

 

A

 

03 RET 抑制剂研发现状

目前对于RET基因改变类肿瘤的治疗方案主要是使用多靶点激酶抑制剂类药物,比如卡博替尼、凡德他尼,这些药物不仅抑制RET蛋白,同时会抑制VEGFR、EGFR等其他蛋白。2020年5月8日,FDA加速批准了全球首个高选择性RET激酶抑制剂LOXO-292 (selpercatinib ,礼来),和其他靶向药一样,LOXO-292也会耐药。临床前研究显示,RET融合NSCLC患者使用LOXO-292治疗后,可产生G810R/S/C溶剂前沿突变,导致LOXO-292耐药。

由Turning Point Therapeutics公司开发的小分子制剂TPX-0046的临床前研究结果显示其对RET-G810R/S突变较为敏感,已开展一期临床实验,另一款开发速度较快的RET抑制剂BLU-667 (pralsetinib ,Blueprint公司)已向FDA提交了上市申请。

 

04 部分细胞验证数据

1)Ba/F3-KIF5B-RET验证数据

 

2)Ba/F3-KIF5B-RET-V804M验证数据

 

3)Ba/F3-KIF5B-RET-V804L验证数据

 

4)Ba/F3-KIF5B-RET-G810R验证数据

 

5)Ba/F3-KIF5B-RET-G810S验证数据

 

6)Ba/F3-KIF5B-RET-G810C验证数据

 

图片来源及参考文献:

【1】Advances in Targeting RET-Dependent Cancers. Cancer Discov. ,2020,10:498–505.

【2】RET Solvent Front Mutations Mediate Acquired Resistance to Selective RET Inhibition in RET-Driven Malignancies. J.Thorac. Oncol.;2020, 15:541-549.

 

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