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高质量高效率| 中科普瑞昇推出自身免疫性疾病药物评价动物模型平台
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2022-06-21
自身免疫性疾病是什么？
自身免疫性疾病顾名思义就是因为自身的免疫系统出现问题得的病，即自身免疫性疾病是指机体对自身抗原发生免疫反应而导致自身组织损害所引起的疾病。
自身免疫性疾病的种类繁多并且分类较复杂，目前已识别非科学性定义的自身免疫性疾病有超过80多种。系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎性肠病、银屑病、类风湿关节炎和异性糖尿病是目前最常见的自身免疫性疾病。
随着酪氨酸激酶抑制剂在肿瘤治疗领域的高歌猛进，越来越多的基础研究表明酪氨酸激酶抑制剂在自身免疫疾病中扮演着重要的角色。
据了解，全球自身免疫性疾病治疗药物的综合市场价值超过千亿美元，并仍然处于不断增长阶段。现如今，肿瘤治疗领域竞争不断加剧，药物开发难度不断提高，自身免疫性疾病可能为新的激酶抑制剂的开发提供新的赛道。
中科普瑞昇现推出自身免疫性疾病动物模型平台，高质量高效率的为合作伙伴提供服务。
咪喹莫特(IMQ)诱导的小鼠银屑病模型
银屑病是一种以表皮角质细胞增生为特征的皮肤病，由先天和适应性免疫系统的细胞和分子介导，是遗传、表观遗传和环境影响综合作用的结果。临床前研究中最常用的动物模型是咪喹莫特(imiquimod，IMQ)诱导的皮肤损伤和皮肤炎症模型，其表型与人银屑病相似。IMQ能够引起小鼠皮肤损伤，皮疹和脱屑程度增加，皮肤表皮增厚，组织病理学上可见以角化不全和炎症性白细胞浸润为主的真皮。IL-23/IL-17有促炎作用，被认为在银屑病发病机制中尤为重要。在IMQ诱导的银屑病模型中，IL-17细胞因子水平显著升高。
IMQ涂抹后会出现皮肤损伤，主要是红疹脱屑。诱导在第5天最严重，之后会缓解。病理水平上会发现IMQ诱导后背部皮肤表皮增会明显变厚，且病理学观察到皮肤损伤和皮肤炎症。
葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的炎症性肠病模型
炎症性肠炎( Inflammatory Bowel Disease, IBD)是结肠非特异性慢性炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn’s disease，CD），有相似的临床症状包括反复发作的腹泻、腹痛、肠出血/便血、发热，体重减轻。IBD的致病机理尚不明确，研究表明易感基因、免疫系统、外界环境和肠道微生物等多种因素均与疾病发生相关。目前，临床前用葡聚糖硫酸钠（Dextran Sulfate Sodium Salt，DSS）诱导的小鼠肠炎模型是使用最广泛的化学诱导小鼠IBD模型。通过将DSS溶于饮用水中诱发急性溃疡性肠炎或者慢性结肠炎，破坏小鼠肠上皮细胞，非特异性免疫细胞释放细胞因子，最终导致黏膜屏障的完整性遭到破坏，动物表现出明显的体重减轻、稀便、便血以及粒细胞浸润现象，在临床症状和病理特征上与人类的溃疡性结肠炎极其相似。
实验结果显示，造模组（DSS）相对于未造模组（Normal），动物体重下降，且临床评分明显升高；给药组（DSS+CsA）的动物与造模组相比体重下降程度降低，DAI评分缓解。这表明DSS诱发C57BL/6小鼠炎性肠病疾病模型造模成功，CsA对小鼠炎性肠病疾病模型的临床症状有缓解。结肠长度和病理水平结果也表明，造模后结肠隐窝结构破坏，杯状细胞减少，给药后结肠损伤显著降低。免疫组化的结果也显示，造模后巨噬细胞和中性粒细胞大量浸润，给药后会降低炎症细胞浸润。
实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型
多发性硬化症(MS)是一种中枢神经系统慢性炎症性疾病，可导致脑炎和脱髓鞘发生。MS在国内是一种罕见病，但是在西方国家，MS的发病率达到千分之一，且存在巨大的未被满足的临床治疗需求。MS包括肌肉僵硬和麻痹、视觉障碍和失明、感觉丧失和共济失调，具有反复复发的特征。目前有多种不同的MS动物模型，其中实验性自身免疫脑脊髓炎(EAE)模型由于具有和MS相似的炎症和脱髓鞘的病理特征，被广泛应用于多发性硬化症的研究。目前通过MOG蛋白或者MOG35-55多肽诱导EAE模型是目前广泛使用的动物模型。
MOG35-55免疫的小鼠表现出尾巴无力、跛行、后肢瘫痪和其他症状，临床评分显著增加，这说明在EAE疾病模型的建立。服用小分子药FTY-720，观察到临床症状显著缓解。
II型胶原诱导关节炎(CIA)疾病模型
类风湿性关节炎(Rheumatoid Arthritis, RA)是人类最常见的自身免疫性疾病之一，其临床症状主要表现有全身关节肿胀、疼痛和运动失调等，病情极其严重的甚至可能会导致残疾。而病理主要表现出增生性滑膜炎，软骨损伤以及骨结构的破坏。目前，类风湿关节炎的药物开发是研究分热点。目前，通过II型胶原免疫诱导小鼠(DBA1/J)和大鼠（Wistar或者SD）关节炎模型是广泛使用的评价药物治疗效果的模型。
使用II型胶原免疫后，大鼠和小鼠均表现出明显的脚趾、脚面和踝关节肿胀，Tifacitinib能够显著抑制动物肿胀。
特应性皮炎动物模型
特应性皮炎(Atopic dermatitis, AD)是一种慢性皮肤疾病，其主要症状为发痒、红疹和鳞状病变。为了更好的研究特异性皮炎，中科普瑞昇推出两种AD模型用于评价小分子化合物的治疗效果。其中，DNFB诱导的AD模型是一种迟发性过敏反应（DTH）模型；而MC903诱导的AD模型是一种损伤不断加重的AD模型，可以根据实验目的和药物的作用特点选择适宜的动物模型。
DNFB或者MC903诱导AD模型后均表现出明显的耳朵水肿和皮损，病理上可以看到明显的大量炎症细胞浸润。
LPS诱导的炎症因子风暴实验
LPS是一种常用的TLR4的配体，能够激活NF-kB通路，促进促炎症因子IL-6、IL-1β、TNF-a等水平的增加。通过测定药物干预后，LPS诱导血清炎症因子水平的变化是一种高效的判断药物是否具有潜在治疗RA或者银屑病的方法。
实验数据表明，LPS处理能够剂量依赖的促进血清中炎症因子的水平，阳性药Tofacitinib和地塞米松(Dex)也能够显著降低炎症。
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公司拥有职工300余人，本科及以上学历占比达40%；技术中心专职研发人员38人，执业药师8人；企业自成立以来，累计纳税近3亿元，企业勇于承担社会责任，解决本地就业问题，为本地税收做出较大贡献。公司先后通过“国家级高新技术企业”、“合肥市亩均贡献A类企业”、“安徽省专精特新中小企业”、“高新区瞪羚企业”、“安徽省企业技术中心”“合肥市工程研究中心（合肥市新盐型药物工程研究中心）”、“安徽省三重一创高新技术企业增长补助”、“合肥市三重一创高新技术企业增长补助”、“合肥高新区三重一创补助”、“合肥市企业技术中心”、“深科技企业”、“安徽省皖美品牌企业”等荣誉认证。
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